ساختمان شیمیایی و فارماکوکینتیک (پوست بدن)

پوست بدن به عنوان وسیعترین و یکی از اولین اعضاء بدن که در معرض گاز خردل قرار می گیرد معمولاً بیشترین آسیب را نسبت به سایر اعضاء متحمل می‌شود (1) سولفورموستارد به عنوان یک عامل آلکیلان بر سلولهای پرولیفراتیو بدن مانند سلولهای بافت پوست ، لنفوئید و مغز استخوان تاثیر میگذارد (2)و باعث ایجاد عوارض حاد و مزمن میشود از جمله عوارض حاد سولفورموستارد میتو

دسته بندی	پزشکی
فرمت فایل	doc
حجم فایل	123 کیلو بایت
تعداد صفحات فایل	71

دریافت فایل

فروشنده فایل

کد کاربری 8044

تمام فایل ها

فصل اول

کلیات

بیان مسئله

پوست بدن به عنوان وسیعترین و یکی از اولین اعضاء بدن که در معرض گاز خردل قرار می گیرد معمولاً بیشترین آسیب را نسبت به سایر اعضاء متحمل می‌شود (1). سولفورموستارد به عنوان یک عامل آلکیلان بر سلولهای پرولیفراتیو بدن مانند سلولهای بافت پوست ، لنفوئید و مغز استخوان تاثیر میگذارد (2)و باعث ایجاد عوارض حاد و مزمن میشود. از جمله عوارض حاد سولفورموستارد میتوان به اریتم و خارش اشاره کرد و از عوارض مزمن و گاهاً مقاوم به درمان این عامل میتوان خشکی پوست (xerosis) و خارش مزمن را نام برد(3و4)که بیشتر ناشی از اثر توکسیک مستقیم عامل میباشند. (5)

در خصوص مکانیسم‌های ایجاد کننده خارش ، اگر چه مدیاتورهای دقیق ایجاد کننده آن کاملاً مشخص نیست و پاتوژتر آن روشن نمی باشد ولکن در خصوص مدیاتورهای وازواکتیو مثل هیستامین اتفاق نظر بیشتری وجود دارد که بعنوان عامل اصلی ایجاد کننده خارش و التهاب باشد (6) و در این خصوص تحقیقات نشان داده است که افزایش ریلیز هیستامین از لکوسیت های محیطی و افزایش سطح هیستامین پلاسما و پوست در مرحله تشدید خارش و ضایعات اگزمائی پوست مشاهده گردیده است (7) و به همین دلیل آنتی هیستامین ها نیز بعنوان داروی استاندارد در پروتکل های درمانی توصیه می‌شود.

از طرف دیگر، کورتیکو استروئیدهای موضعی پاسخ خوبی را در بهبود ضایعات خارش دار ایجاد کرده اند و هنوز هم جزو خط اول درمان محسوب می‌شوند ولکن در موارد خشکی شدید پوست و خارش متعاقب آن که گاهاً با التهاب شدید و خونریزی و آسیب های بافتی پوست همراه است، مصرف کورتیکو استروئید های موضعی سئوال برانگیز است.(6) بعلاوه اینکه با توجه مزمن بودن این مشکل در جانبازان شیمیایی و نیاز به درمان طولانی مدت با کورتیکوستروییدها، احتمال بروز عوارض جانبی این دارو بخصوص در نواحی پوستهای نازکتر وجود دارد.(8)

آنچه که امروزه بیشتر در درمان این ضایعات خارش دار استفاده می‌شود آنتی هیستامین ها و بیحس کننده های موضعی بدلیل کاهش حساسیت گیرنده های درد و در نتیجه کاهش خارش می‌باشد و همینطور کورتیکواستروئیدها و نرم کننده‌ها جهت کاهش التهاب و کمتر کردن خشکی پوست می‌باشد که مورد توجه هستند. (9)

از آنجا که ضایعات خارش دار اغلب مقاوم به درمان بوده و خشکی پوست و خارش های مداوم زخم های موضعی را نیز ایجاد می‌کند در این حالت مصرف کورتیکواستروئید ها و بیحس کننده های موضعی با پایه چرب نه تنها کمکی به درمان نمی‌کند بلکه ممکن است عوارض پوستی را به همراه داشته باشد و ضایعات را بدتر کند.

به نظر می‌آید که ترکیب موضعی Unna`s boot که شامل زینک اکسید ، کالامین ، گلیسیرین و ژلاتین می‌باشد (10) احتمالاً‌ بتواند در درمان خارش ، خشکی پوست و بهبود زخم های ایجاد شده در اثر خارش مؤثر باشد و بتواند جایگزین مناسبی برای کورتیکواستروئیدهای موضعی باشد . امروزه گزارشاتی در خصوص اثرات ضد خارش ترکیب زینک اکسید ، کالامین و گلیسرین که مواد موثر این دارو هستند وجود دارد (11) و برخی دیگر به طور خاص بر اثربخشی چشمگیر کالامین در درمان علامتی خارش تاکید دارند.(12و13و14و15)در ارتباط با اثر بخشی این دارو و بخصوص اثرات مفید این دارو در بهبود زخم ها و بخصوص زخم های فشاری که در اثر بهبود وضعیت میکروسیرکولاسیون پوستی و زیر پوستی آن می‌باشد نیز گزارشهایی وجود دارد(16و17). از طرفی این ترکیب بدلیل داشتن گلیسیرین و ژلاتین می تواند اثرات مفیدی در خصوص برطرف کردن خشکی ناحیه خارش دار داشته باشند.

مطابق آمار موجود در حال حاضر بیش از386653 جانباز جنگ تحمیلی در کشور ما وجود دارد که از این بین48420 نفر از ضایعات شیمیایی رنج می‌برند. این تعداد جانبازان شیمیایی در حالی روزانه وارد دوره حاد بیماری و از دست دادن قوای خود می‌شوند که تا کنون فقط به تنها 35978 نفر از آنان استفاده از حق پرستاری تعلق گرفته‌است.(18) با احتساب تعداد جانبازان جنگ و اضافه شدن تعداد دیگری از آزادگان به خیل جانبازان و از آنجا که اکثر این بیماران در سنین میانسالی و فعالیت بسر می‌برند، لزوم توجه به مشکلات در این بیماران بیش از پیش مطرح می‌شود.

گاز خردل :

با وجود اینکه بشر از راه حل مشکلات بهداشتی و درمانی و کنترل بیماری‌های عفونی درسایه پیشرفت و تمدن کمک شایانی در بقا مادی خود نموده است اما همزمان به علت داشتن خلق و خوی حیوانی از دیدگاه و جنبه دیگری از این پیشرفت بهره‌برداری کرده و همواره در فکر برنامه‌ای برای طراحی و گسترش شیوه‌هایی بوده که از آنها بر علیه همنوعان خود استفاده کند. یکی از این شیوه‌ها کاربرد سلاح‌های شیمایی است. گازهای شیمیایی که در ابتدا به عنوان خدمت به بشر در آزمایشگاه سنتز گردید، بعداً تبدیل به سلاح‌های مخرب شدند که باعث نابودی نسل بشر می‌گردند. به کارگیری این گازها و مواد شیمیایی در جنگ‌ها به حدود 2 هزار سال قبل از میلاد، قرون وسطی و عهد باستان بر‌می‌گردد به طوری که در آن زمان مدفوع اجسادی که به وسیلة بیماری مسری می‌مردند را در چاه آب آشامیدنی طرف مقابل می‌ریختند و آنها را مسموم می‌کردند.(18) پس از آن استفاده از مواد شیمایی در جنگ جهانی اول صورت گرفت که تلفات بسیاری را ایجاد کرد. در طی هشت سال جنگ تحمیلی عراق علیه ایران نیز بارها و بارها شواهد به کارگیری سلاح‌های شیمیایی از طرف رژیم بعثی عراق بودیم که اولین بار در سال 1359 بود و بیشترین مورد استفاده آن در سال 1366 در منطقه سردشت بود که تلفات جانی و مالی بسیاری را در برداشت و هنوز هم پس از گذشت 19 سال از اتمام جنگ مسائل و مشکلات مصدومین شیمیایی گریبانگیر جامعه ما می‌باشد. (19)از جمله ضایعاتی که باعث مراجعه مصدومین شیمیایی به کلینیک می‌شود مشکلات پوستی می‌باشد که یکی از مهمترین آنها خارش‌ مزمن است که واقعا برای بیماران طاقت‌فرسا می‌باشد. خارش شایعترین احساس نامطلوبی است که ما در پوستمان تجربه می‌کنیم، از درد شایع‌تر است، بیشترین تشویش را ایجاد می‌کند و درمان آن مشکل‌تر است. حس خارش می‌تواند در اثر طیف وسیعی از اختلالات پوستی و عفونت و یا در اثر تحریک خارجی از قبیل تغییر درجة حرارت، ضربه یا قرار گرفتن در معرض مواد زیان‌آور ایجاد شود.(20) همچنین خارش می‌تواند تظاهری از یک بیماری سیستمیک باشد. اکثر واکنشهای آلرژیک جلدی و سیستمیک باعث خارش می‌شوند و اغلب یک مشکل شدید تشخیصی ایجاد می‌کنند.(20) در سطح مولکولی، هیستامین بهترین واسطه شیمیایی شناخته شدة خارش است اگرچه مواد شیمیایی دیگری مثل (پاپائین، تریپسین و ... ) نیز واسطه‌های شیمیایی شناخته شدة خارش هستند(20) در وسیعترین سطح، خارش می‌تواند به عنوان یک پاسخ همسان به طیف وسیعی از تحریکات فیزیکی و شیمیایی منظور شود. پوست خشک، علل متابولیک و عللی از جمله بیماری‌های انسدادی صفراوی، اورمی، بیماری تیروئید، پرکاری پاراتیروئید، دیابت، نقرس و بدخیمی‌ها،پارازیتوزیس، واکنش‌های دارویی و علل متفرقة دیگر می‌توانند علل مهم بیماری‌های داخلی همراه با خارش باشند.(20) هنوز تحقیقاتی در مورد درمان خارش در جانبازان شیمیایی ادامه دارد و ما در این مطالعه بر آن شدیم تا تأثیر داروی unna’s boot را در درمان خارش مشخص نمائیم.

تاریخچة خردل:

در اواخر جنگ جهانی اول در ژوئیه سال 1917 در یکی از شهر‌های کوچک بلژیک بنام ایپر (ypres) در بلوار معروف استاند(ostand) از طرف واحد‌های ارتش آلمان نوعی گز سمی به کار رفت که تلفات نسبتا" سنگینی به قوای متفقین وارد آورد زیرا نه تنها موجب آسیب‌های ریوی، بلکه ضایعات چشمی و جلدی و اختلالات شدید معدی- روده‌ای را نیز سبب شد. سربازان این گاز را به مناسبت محلی که در آن به کار رفته بود ایپریت و به علت بویی که داشت گاز خردل نامیدند در صورتیکه به هیچ وجه با اسانس خردل معمولی ارتباطی نداشت. (20) گاز خردل ماده‌ایست به نام شیمیایی سولفوردی اتیل که سال‌ها قبل شناخته و توصیف شده بود. نکته جالب اینکه در اوایل جنگ یعنی در سال 1915 یکی از فیزیولوژیست‌های معروف انگلیسی به نام جی.بی.اس.هالدانز (J.B.S.HALDANS) استفاده از گاز تاولزا (vesicant) را به عنوان سلاح جنگی پیشنهاد کرده بود ولی فرماندهان متفقین بدان جهت که بقدر کافی کشنده نبود نپذیرفته بودند. بعد از جنگ جهانی اول از سال 1919 عده‌ای از محققین متوجه شدند در مسمومیت با گاز خردل تعداد گلبول‌های سفید خون کم می‌شود و اراتوپسی کسانی که توسط این گاز از بین رفته‌اند، انهدام مغز استخوان و بافت‌های لنفوئیدی مشاهده می‌گردد. ده سال بعد یعنی در سال 1929 دانشمندی به نام اس.برنبلوم (S.Berenblum) که راجع به سرطانهای آزمونی به وسیلة قطران زغال سنگ مطالعه می‌نمود. با توجه به اینکه ایپریت، آسیب‌های جلدی ایجاد می‌کند، به فکر افتاد تأثیر قطران را با اضافه نمودن مقداری گاز خردل تشدید کند ولی با کمال تعجب ملاحظه کرد این ماده شیمیایی بر نمو بافت سرطانی پوست حیوانات آزمایشگاهی اثر معکوس دارد و مجاور نمودن نیم درصد آن در استون این بافت را منهدم می‌کند. بعد از این کشف اتفاقی، چون گاز خردل مسمومیت شدید داشت عده‌ای در صدد برآمدند ترکیبات مشابهی که کمتر سمی باشند به دست آورند. اولین اقدام این بود که به جای اتم دو والانسی گوگرد یک اتم سه والانسی ازت یا نیتروژن قرار دهند و والانسی اضافی را با یک رادیکال الکلیل مرتبط نمایند. بدین ترتیب یکدسته اجسام جدید ساخته شد که آنها را خردل‌های ازت نامیدند. علت این که کلمه خردل هنوز در نامیدن این اجسام به کار رفته، این است که مبدأ اولیه آنها یعنی گاز خردل را یادآور باشند. (20) در جنگ جهانی دوم نیز مقداری از این مواد سمی به منظور استفاده احتمالی در میدان‌های نبرد ساخته شد ولی خوشبختانه بکار نرفت. از لحاظ درمانی نیز بر روی این گاز اعمالی انجام گرفته است با در نظر گرفتن نتایج رضایت بخش حاصل از استعمال خردل‌های ازت در سرطان‌های آزمونی، اولین بیمار سرطانی در سال 1942 یعنی در بحبوحه جنگ جهانی دوم به وسیله مکیلرواتامین (mechilorethamin) تحت درمان قرار گرفت. ابتدا بهبود قابل ملاحظه‌ای بدست آمد، اما دورة فروکش بیماری کوتاه بود، در دوره‌های بعدی معالجه، به علت عدم سازگاری و آسیب به مغز استخوان، نتایج حاصل رضایت بخش نبودند. باید اضافه شود که حتی تا مدتی بعد از پایان جنگ، نیز این مواد جزو سلاح‌های سری طبقه‌بندی شده بودند. به همین علت تحقیقات فارماکوتراپیکی در مورد آنها با کندی انجام می‌گرفت. اما بعد از اینکه ظاهرا" آزاد اعلام شدند عده‌ای از محققین مخصوصا" فارماکولوژیست‌های معروفی به نام‌های گودمن و گیلمن به اتفاق همکاران خود راجع به خواص این اجسام مطالعات زیادی انجام دادند و مقالات مهمی منتشر نمودند (البته این موضوع در مورد نحوة استفاده جنگی از این مواد صدق نمی‌کند چون استکبار جهانی به منظور حفظ منافع خود برای رسیدن به هدف‌های استراتژیک همواره فن آخر را برای استفاده از آن به عنوان تیر خلاص به صورت مخفی در دست خود نگه می‌دارد) (20). پس از آن معلوم شد که خردل‌های ازت در واکنش با سایر اجسام شیمیایی یک گروه الکیل خود را جانشین یک اتم هیدروژن آنها نموده و خواص آنها را تغییر می‌دهند. به همین دلیل خردل‌های ازت را عوامل آلکیه‌‌کننده نامیدند. تمام ترکیباتی که بدوا" به کار می‌رفتند سمی و فقط از راه تزریقی قابل تجویز بوده و مدت توقف و اثر آنها در خون کوتاه بود. اما به تدریج توانستند ترکیبات جدیدتری تهیه نمایند که از راه دهان نیز مؤثر بوده و مقداری از معایب اولیه را از نظر عوارض فرعی نداشته باشد.(20)

خردل‌ها: (Mustards)

ترکیبات خردل از عوامل تاول‌زا هستند که بیشترین ضایعات را در پوست ایجاد می‌کنند و مسمومیت عمومی و علائم سیستمیک آنها بروز خواهد کرد. این ترکیبات اغلب به شکل مایع روغنی سنگین، فرار، محلول در حلال‌های آلی و نا‌محلول یا جزئی محلول در آب هستند که در مصارف نظامی برای ایجاد مسمومیت در افراد مورد تفاهم به صورت ابر یا دود در فضا می‌گردند. ضایعات حاصل بیشتر در نواحی باز بدن به صورت اریتم و تاول همراه با خارش، سوزش و درد دیده می‌شود.(18) گاز خردل گوگرددار یا سولفور موستارد، 2و2 دی کلرواتیل سولفاید، اولین و شناخته شده‌ترین ترکیب از این دسته بود که توسط دسپورتس (Desprotz) در سال 1822 و در سال 1859 به وسیلة گوترینه (Guthrine) سنتز گردید. دیگر مشتقات خردل مانند خردل‌های نیتروژنه تا اواسط قرن 19 کشف و سنتز گردید. گاز سولفور موستارد برای اولین با در نزدیکی دهکده یپریت در بلژیک در سال 1917 توسط قوای آلمانی مورد استفاده قرار گرفت و به همین دلیل فرانسویان نام یپریت را نیز به گاز خردل دادند نام دیگر گاز خردل صلیب زرد بود زیرا برای مشخص نمودن مخازن حاوی خردل از علامت صلیب زرد استفاده می‌نمودند.(18) از نظر نظامی اختصارات H, HD, QH نیز به گاز خردل یا سولفورموستارد اطلاق می‌شود. در سال 1918، SMITH و همکارانش جذب پوستی و در 1919، BERENBLUM مسمومیت سیستمیک و اثر تومورزایی سولفور موستارد را در موش سوری گزارش کردند. در جنگ جهانی دوم از این گاز استفاده نشد، لکن انبارهای طرفین متفاهم هم انباشته از این سلاح گردید، به طوریکه از سال 1945 تا سال 1954 حدود 50000 تن از این گاز در دانمارک و حدود 2000 تن در سوئد ذخیره گردید، اما رسما" در هیچ جنگی از آن استفاده نشد تا اینکه در سال 1984 عراق علیه قوای ایران از آن استفاده نمود. در همان سال 23 ماهیگیر در دریای بالتیک به علت نشت گاز خردل از مخازن خود به دریا مصدوم گردیدند با بروز این حادثه و همچنین استفاده گسترده عراق از این سلاح شیمیایی در جنگ با ایران فصل تازه‌ای از تحقیقات روی این ترکیبات که از سال 1950 تقریبا" متوقف شده بود، آغاز گشت و محققین زیادی را در ایران و سایر کشور‌های جهان به خود مشغول ساخت (18) خواص فیزیکی سولفورموستارد: سولفور موستارد به صورت مایع روغنی شکل فرار، بیرنگ تا کهربایی با واکنش خنثی می‌باشد که از لحاظ فیزیکی و شیمیایی نسبتا" پایدار است به طوری که در آب در مدت 2 ساعت 22 درصد آن و پس از 24 ساعت 60 درصد آن به اسید کلریدریک و تیودی‌گلیکول هیدرولیز می‌شود. حلالیت آن در حلال‌های آلی بسیار خوب است ولی فقط حدود هفت صدم آن در آب حل می‌شود.

در حضور مواد قلیایی: حرارت بالا هیدرولیز گاز خردل تسریع می‌یابد بر عکس در آب و هوای سرد و معتدل پایداری گاز افزایش می‌یابد و در آب و هوای گرم از پایداری آن کاسته می‌شود ولی به علت تبخیر سریع میزان غلظت آن در هوا نسبتا" بالا خواهد بود. و همان طوری که می‌دانیم پرمنگنات نیز با اکسید کردن سولفور موستارد آن را خنثی می‌کند ولی خردل نیتروژن‌دار کمتر تحت تأثیر پرمنگنات اکسیده می‌شود. ¹فرمول مولکولی سولفور موستارد C₄H₈CL₂S و وزن مولکولی آن 08/159 مولکول گرم و وزن مخصوص آن 338/1-27/1 بوده که در دمای 217-215 درجه سانتیگراد به جوش آمده و در 14-13 درجه سانتیگراد منجمد می‌شود و کریستال‌های بیرنگ و شمعی ایجاد می‌کند. گاز خردل خالص بی‌بو است اما به مرور زمان به علت تولید اتیل سولفور در آن، بوی سیر می‌دهد. در یک نوع گاز خردل تحت عنوان گاز اچ حدود 30 درصد ناخالصی به صورت گوگرد وجود دارد و به همین لحاظ دارای بوی مشخصی می‌باشد. با شستشو و تصفیه گاز خردل در خلاء، خردل تصفیه شده تولید می‌شودکه بوی‌کمتر و قدرت تاول‌زایی بیشتر از گاز H داشته و ازآن پایدارتر است.(20)

شیمی خردل‌ها

در ساختمان همه خردل‌ها یک عنصر نوکلئوفیل و یک عنصر الکتروفیل وجود دارد. در این ترکیبات عنصر الکتروفیل با حمله الکترون‌های عامل نوکلئوفیل موجود در ساختمان جسم (مانند S, N) جسم را ترک کرده و باعث ایجاد یک کاتیون سه ضلعی حلقوی می‌گردد که این حلقه می‌تواند به راحتی مورد حمله عوامل نوکلئوفیل درون بدن نظیر اسید‌های آمینه، آب، اسید‌های نوکلئیک و ... قرار گیرد و همین امر باعث تراتوژنیسیته و کارسینوژنیسیته این ترکیبات می‌شود. در درمان مسمومیت با موستاردها، آنتی‌دوت‌ها روی عاملی مؤثرتر است که به میزان کمتری وارد سلول می‌شوند و کاتیون حلقوی بیشتری ایجاد می‌نماید به همین دلیل تیوسولفات سدیم که به عنوان آنتی‌دوت‌موستارها به کار می‌رود روی نیتروژن موستارد مؤثرتر از سولفور موستارد است چون تیوسولفات قادر به عبور از غشای سلولی نیست.(18)

مکانیسم عمل موستاردها: شکل حلقوی موستاردها با درجات مختلف با اکثر گروه‌های فعال بیولوژیکی مانند آلفاآمین‌ها، ایمیدازول، سولفوهیدروکسی، سولفید، فنل‌آمین‌ها- ایمین‌های اسیدهای آمینه، پپتیدها، فسفات‌های معدنی، گلسیروفسفات‌ها، هگزوفسفات‌ها و گروه‌های آمین و کربوکسی پروتئین‌ها واکنش می‌دهد. نشان داده شده که اثرات ستیوتوکسیک سایر موستاردها تا حد زیادی بستگی به آلکیلاسیون DNA به طور اعم و به خصوص در ناحیة نیتروژن شمارة هفت گوانین دارد. به طوری که چنانچه موستارد دارا و واجد یک بازوی فعال باشد با یک گوانین و اگر دو محل فعال داشته باشد می‌تواند با دو نیتروژن از دو مولکول گوانین وارد واکنش شود. علاوه بر این موستاردها با اثر بر روی قسمت‌های دیگر DNA مثل جفت شدن با تیمین نیز سبب آلکیلاسیون و تخریب می‌شوند. همچنین موستاردهایی که دارای دو بازوی فعال هستند عملا" سمی‌تر هستند زیرا سبب پارگی DNA شده و در بقای سلولی اختلال ایجاد می‌کنند در حالی که موستاردهایی که دارای یک بازوی فعال هستند خواص موتاژنیک و کار سینوژنیک بیشتری دارند و از این رو سبب ایجاد تغییرات ثابت در درون ساختمان DNA می‌شوند.

مکانیسم ایجاد تاول بوسیله عوامل آلکیله کننده موستاردی از طریق تأثیر بر DNA توجیه می‌شود به طوری که ثابت شده است که در سلول‌های پوششی، پورینهای DNA را آلکیله کرده و نقاط آپورینیک ایجاد می‌کنند در نتیجه آلکیلاسیون DNA ، اندونوکلئازها فعال شده و سبب شکستگی در DNA می‌شوند. تکه‌های ایجاد شده از DNA سبب فعال شدن آنزیم ADP ریبوز پلی‌مراز می‌شود که این آنزیم باعث پلیمریزاسیون ADP شده و AD مثبت و نیکوتین آمید آزاد می‌شود. از بین رفتن این عنصر حیاتی در سلول سبب مهار گلیکولیز و فعال شدن راه هگزوز مونوفسفات و سبب القای مهارکننده پلاسمینوژن و آزاد شدن پروتئازها می‌شود که موجب شروع التهاب و ضایعات پوستی می‌گردد. به علاوه بسیاری از سیستم‌های آنزیمی دیگر نیز به طور برگشت ناپذیر توسط موستاردها مهار می‌شوند از جمله پروتئاز‌ها و فسفوکینازها که حساسیت‌ بارزتری نسبت به موستاردها دارند. نشان داده شده که حساسیت آنزیم‌ به مهار توسط موستاردها، به بافتی که آنزیم در آن قرار دارد بستگی دارد به عنوان مثال کولین اکسیداز توسط موستارد در کلیه موش صحرایی مهار می‌شود ولی کولین اکسیداز مهار نمی‌شود.(18)

متابولیسم و دفع گاز خردل:

متابولیسم خردل مارکه (355) در موش سوری، موش صحرایی و انسان حاکی از آن است که قسمت اعظم گوگرد رادیواکتیو از طریق ادرار 24 ساعته دفع می‌شود. 30-25 درصد سولفور موستارد جذب شده در بدن در حضور آب هیدرولیز شده و با از دست دادن یک عامل کلر به موستارد نیمه و سرانجام به تیودی‌گلیکول تبدیل می‌شود که نسبتا" غیرسمی است. 10% سولفورموستارد در بدن توسط واکنش‌هایی که در شاخه‌های جانبی انجام می‌شود در جهت هیدرولیز یا ایجاد متابولیت سمی حذف می‌شود. 50% سولفورموستارد جذب شده در بدن با اسید آمینه سیستئین کونژوگه شده و ایجاد دی سیستئین اتیل سولفون می‌کند از طریق ادرار دفع می‌شود.(18) علائم بالینی مسمومیت با سولفورموستارد: پوست در مقایسه با سایر ارگان‌های بدن بافت هدف مهمی برای موستاردها است و در مسمومیت با این عوامل، سوختگی‌های شدید پوستی دیده می‌شوند. علت این امر ممکن است کاهش سریع تبخیر شدن موستارد و تسریع حلقوی شدن آن در نواحی مرطوب باشد. علائم پوستی ممکن است پس از 6-4 ساعت با عامل تاولزا بروز کند اما گاه دیده می‌شود که علائم حتی تا 24 ساعت و در بعضی موارد 12 روز بعد ظاهر می‌شود. در ابتدا اریتم ظاهر شده که بتدریج یک حالت پیگمنتاسیون که خاص سوختگی با موستارد است ظاهر می‌شود. ادم جلدی 9-3 روز بعد از تماس با سولفورموستارد ظاهر می‌شود. ادم زیر جلد 9-3 روز بعد از تماس با سولفورموستارد بستگی به پوست ناحیه خاص ایجاد شده، سپس تاول‌های پوستی ظاهر می‌شوند. در ابتدا تاول‌های کوچک به تعداد‌ زیادی روی پوست ایجاد شده که در اثر به هم پیوستن، تاول‌های بزرگتری ایجاد می‌نمایند. در بسیاری از موارد متوسط زمان لازم برای بروز اولین تاول‌ها در نواحل مختلف بدن حدود 2/7 روز است. تاول‌های سطحی بعد از چند روز خودبه‌خود بهبود می‌یابند ولی در 1/1% موارد تاول‌های عمقی در 4 روز اول تماس با سولفورموستارد ایجاد می‌شود. این امر موجب از دست دادن لایه شاخی پوست و بروز درد گشته و احتمال بروز عفونت‌های پوستی در این گونه موارد ازدیاد می‌یابد، در چنین مواردی متوسط زمان لازم برای بهبود 19 روز تا چندمین ماه می‌باشد. (18) تماس مجدد و یا سوختگی با گاز خردل می‌تواند منجر به بروز پدیده حساسیت شود. به طوری که مقدار کمی گاز خردل که روی پوست طبیعی سوختگی جزئی ایجاد می‌کند بر روی پوست حساس موجب سوختگی وسیع می‌شود. در سال 1983 علائم بالینی غیرمنتظره‌ای از مجروحین شیمیایی ایرانی که در جزیرة مجنون مجروح شده بودند توسط تعدادی از پزشکان ایرانی و اروپایی گزارش گردید که در آن صدمات ریوی شدید با درصد مرگ و میر بالا و پوست اکسونولیاتیوپیگمانته شده مشاهده می‌شد. از آنجایی که این مشاهدات با علائم بالینی کلاسیک گاز خردل تفاوت زیادی داشت نام سندرم مجنون به آن اطلاق گردید. بعد از بررسی‌های انجام شده بر روی بمب‌هایی که توسط نیروهای عراقی به کار گرفته شده بود نشان داده شد که خردل به کار گرفته شده حاوی مقدار زیادی از ترکیبات نامحلول به نسبت یک به دو از جمله سیلیکاتها، کلسیت و آهن می‌باشد.

اثرات سیستمیک مسمومیت با سولفورموستارد:

برای بروز اثرات عمومی، عامل باید در ابتدا وارد خون شود موستاردها به همان سرعتی که وارد خون می‌شوند به همان سرعت هم خارج شده، وارد بافت‌ها می‌شوند. عناصر خونی واکنش داده و با مقادیر کم وارد ادرار می‌شوند. بافت‌های پرولیزاتیو از جمله مغز استخوان و سیستم تریلکولواندوتلیال حساسیت بیشتری به موستاردها دارند. اثرات سمی این عوامل شامل مرگ سلولی از طریق هارمتیفد، کاهش تنفس بافتی و اختلالات متابولیک می‌باشد. علائم سیستمیک موستاردها عبارتند از: تهوع،‌ استفراغ،‌اسهال،‌ سردرد، تب، بی‌خوابی (به علت درد، اریتم و سوختگی، بی‌اشتهایی، درد شکم، ترمورد که معمولا" یکساعت بعد از تنفس گاز بروز می‌کند)، سرگیجه و اضطراب، ‌افزایش سرعت نبض و تنفس اثرات موتاژنیک و کارسینوژنیک، آنمی آپلاستیک، لکوپنی به خصوص نوتروپنی و سرطان خون از دیگر عوارض مسمومیت سیستمیک با گاز خردل است. علت مرگ بسیاری از مجروحین ناشی از خردل دپرسیون مغز استخوان و نارسایی تنفسی است. مهمترین اثر دیر رس موستاردها، اثرات تومورزایی آنها است. پتانسیل کارسینوژنیسیته و تراتوژنیسیته این عوامل توسط تعداد زیادی از آزمایشات و مطالعات اپیدمیولوژیک گزارش شده است. یک مطالعه 40 ساله روی کارگران انگلیسی که در صنایع گاز خردل در جریان جنگ جهانی دوم کار می‌کردند حاکی از آنست که میزان مرگ و میر ناشی از بدخیمی‌های دستگاه تنفسی در این افراد 5/5 برابر افراد عادی است که هیچ‌گونه تماسی با این گونه مواد نداشته‌اند. انسیدانس بالایی (بیش از 35 برابر) از سرطان ریه در کارگران ژاپنی و آلمانی که در کارخانجات تولید گاز خردل به کار اشتغال داشتند گزارش شده است. (18)

خارش:

یکی از تظاهرات شایع بیماری‌های پوستی مانند: درماتیت آتوپیک، اگزمای گزروتیک و درماتیت تماسی آلرژیک خارش است. درمان مؤثر خارش می‌تواند از خراش‌هایی که منجر به زرد زخم یا لیکن سیمپلکس می‌شود جلوگیری کند. بیماران به ویژه افراد مسنی که خارش شدید داشته و به درمان حمایتی جواب نمی‌دهند باید از لحاظ بیماری‌های سیستمیک زمینه‌ای مورد ارزیابی قرار گیرند. علل سیستمیک خارش شامل اورمی، کلستاز، پلی‌سیتمی‌ورا ، لنفوم هوچکین، هایپرپاراتیروئیدیسیم و ایدز هستند. بیوپسی، تراشیدن و کشت از ضایعه پوستی ممکن است لازم باشد.(21)

تست‌های تشخیصی با ارزیابی بالینی هدفدار شده و شامل شمارش کامل سلولی ، تست‌های تیروئیدی، بیلی روبین سرم، آلکالن فسفاتاز، کراتینین سرم و سطوح BUNهستند. CXR و تست تشخیصی HIV در بعضی بیماران لازم است. درمان عمومی و حمایتی خارش بر جلوگیری از XEROSIS (خشکی پوست) متمرکز است. درمان خارش اختصاصی درمان بیماری سیستمیک مانند اورمی و کلستاز است.(21)

خارش یک مشکل شایع پوستی است که با افزایش سن بیشتر می‌شود در بعضی بیماران شرایط ممکن است آنقدر شدید شود که خواب و کیفیت زندگی را تحت تأثیر قرار دهد. با این که خارش اکثرا" در بیماری‌های پوستی دیده می‌شود ولی ممکن است که دال بر یک بیماری زمینه‌ای سیستمیک باشد.(21)

پاتوفیزیولوژی: خارش از پایانه‌های پوستی برهنه که اغلب در مچ و پاشنه متمرکز هستند شروع می‌شوند. احساس خارش از طریق الیاف‌ها به شاخ خلفی نخاع و از آنجا به طریق الیاف اسپانیوتالامیک به کورتکس مخ انتقال می‌یابد. (21)

خارش یک رفلکس خود به خودی نخاعی را ایجاد می‌کند، خاراندن یک رفلکس تاندونی عمقی ذاتی است. (22)

بدون توجه به علت خارش که اغلب توسط التهاب پوستی تشدید می‌شود عوامل دیگر مثل خشکی یا شرایط آب و هوایی داغ، وازودیلاتاسیون پوستی و استرس‌های سایکولوژیک نیز در ایجاد آن موثرند.(23)

یک مکانیسم واحد نمی‌تواند تمام علل خارش را توجیه کند، هیستامینی که توسط ماست سل‌ها آزاد می‌شود در افراد با کهیر یا دیگر علل آلرژیک به طور کلاسیک با خارش همراه است. به هر حال به جز شرایط آلرژیک، هیستامین باید به عنوان یکی از چندمین عوامل وریاتوری خارش در نظر گرفته شود.(21)

به نظر می‌رسد سروتونین یک ترکیب کلیدی در خارش در بیماریهایی از قبیل پلی‌سیتمی ورا، اورمی، کلستازیس و لنفوما و خارش همراه با مورفین باشد.(22)

مهارکنندة سی‌سروتونین از قبیل سیپروهپتادین (periactin)، pizotifen، paroxetin (paxil)، (zofran) ondansetron اثر ثابت شده‌ای در درمان شرایط همراه با خارش داشته‌اند.(22)

اپیوئیدها در 95 درصد از بیمارانی که نارکوتیک‌های داخل نخاعی دریافت می‌کنند به عنوان آغازگر خارش مطرح می‌شوند. تزریقات داخل وریدی یا پوستی اپیوئید‌ها سبب ایجاد خارش می‌شوند.

آنتاگونیستهای نارکوتیک به طور موفق برای رفع خارش در بیماران کلستاتیک به کار رفته‌اند.(24)

خارشی که در هرپس زوستر اتفاق می‌افتد یک نمونه خارش با علت نوروپاتیک است. انواع ایدیوپاتیک مشخص خارش لوکالیزه اغلب در نوروپاتی محیطی دیده می‌شود.

خارش براکیو رادیال شرایط ناشایعی است که به صورت خارش خارج بازو تظاهر می‌کند که ممکن است با بیماری نخاعی همراه باشد. به طور مشابه notalgia paresthetica با خارشی که اغلب به پشت محدود است شاید منشأ نوروپاتیک داشته باشد. خارش‌های شدید اغلب در بیماران با تومورهای نخاعی و MS دیده می‌شود.(22و25و26)

در درماتیت‌های آتوپیک به نظر می‌رسد که آزاد‌سازی مدیاتورهای ایمنی از قبیل سیتوکین‌ها و دیگر واسطه‌های پیش‌التهابی مشابه‌ هایپر اکتیویتی راه‌های هوایی در بیماران آسمی، خارش را ایجاد کنند.(27) در معرض قرار گرفتن بیش از حد در این نوع‌ هایپراکتیویتی احساس لمس و خارش ایجاد می‌کند، اگر چه بیمارانی که درماتیت آتوپیک ندارند با تحریک تماسی معلوم می‌شوند، بیماران با درگیری فوق با خارش مشخص می‌شوند.(28)

علل پوستی خارش

Xerosis : خشکی پوست

خارش اغلب یک علامت آزار دهندة دال بر یک بیماری پوستی است.

خارش پوست خشک به عنوان Xerosis در افراد مسن شایع‌تر است.(27)

جدول 1:
دلایل پوستی خارش
علت	تظاهرات
تماس آلرژیک	ضایعه اریتماتو فاقد حاشیة مشخص با وزیکولهایی روی یک زمینه اریتماتو
درماتیت آتوپیک	واکنش در خلال 2-7 روز بعد از تماس، ایجاد راش در بیمارانبا شرایط آتوپیک که بعد از خاراندن ایجاد می‌شود.
بولوس پمفیگوئید	درگیری سطوح فلکسورمچ دست‌ها و پاشنه‌ها همچنین خطرات پوپلیته آی و آنته‌کوبیتال ضایعات کهیری خارش‌دار اولیه اغلب در نواحی اینترتریگون تشکیل تاولهای سفت بعد از کهیر.
لنفومای پوستی T-cell (فونگوئیدس مایکوزیس)	پچ‌های بیضی شکل شبیه اگزمای روی پوست بدون تماس با نور (در نواحی باسن) تظاهر احتمالی به صورت درماتیت اگزماتوز در افراد مسن
درماتیت هرپتی فورم	تظاهر احتمالی به صورت اریترودرمی (درماتیت اکسوفولیاتیو) به ندرت درماتیت وزیکولر که نواحی مهرة سومبوساکران، آرنج یا زانوها را درگیر می‌کند.
فولیکولیت	خارش نامتناسب با تظاهر درماتیت
لیکن پلان	پاپولها و پوسچول‌ها در نواحی حاوی فولیکول در سینه، پشت‌ یا ساق که ضایعات اغلب در نواحی فلکسورمچ‌ها ظاهر می‌شود. خارش، ضایعات چند وجهی، مسطح، پلاک پاپول- قابل عمل
پدکولوزیس	درگیری اکسی پوت در بچه‌های سنین مدرسه، ژنیتالیا در افراد بالغ از طریق جنسی
پسوریازیس	پلاکهایی در نواحی انتهایی اکستانسورها، low back ، کف دست و پاها و اسکالپ
جرب: scabies	نقب‌هایی در پرده‌های بین انگشتان، axilla وژنیتالیا پلاک‌های هایپرکراتوتیک، پاپولهای خارش‌دار یا پوسته‌ریزی
Sunburn آفتاب سوختگی	درگیری صورت و اسکالپ در بچه‌ها بیشتر از بزرگتر‌ها دیده می‌شود. علل احتمالی حساسیت به نور شامل (NSAIDs ، Cosmetics)
Xerotic eczema	خارش شدید در افراد مسن (اغلب در زمستان در نیمکرة شمالی) درگیری پشت، تنه، شکم، مچ، انتهای اندام‌ها.
.

بیماران مبتلا به Xerosis خارش شدیدی را تجربه می‌کنند که بیشتر نواحی قدامی خارجی قسمت تحتانی پا را درگیر می‌کند. نواحی دیگر شایع شامل پشت، تنه، شکم و مچ دست است.(27)

خشکی پوست و خاراندن منجر به پلاک‌های قرمزی می‌شود که ترک‌خوردگی و ظاهر آن مانند ترک‌های پورسلین است. (Porcelain)

درماتیت آتوپیک: درماتیت آتوپیک می‌تواند موجب خارش شدید شود که اغلب به عنوان خارشی که راش می‌زند (زمانی که خارانده می‌شود) نامیده می‌شود. درماتیت آتوپیک 10 درصد کودکان را درگیر می‌کند که اغلب قبل از 6 ماهگی است.(27)

درماتیت آتوپیک اغلب تا بزرگسالی وجود دارد و ممکن است در طی حاملگی تشدید شود. بیماران مبتلا اغلب سابقة فامیلی آسم یا رینیت آلرژیک دارند. اگزما در نوجوانان مبتلا به درماتیت آتوپیک بیشتر صورت، اسکالپ، تنه، پشت بازو و پاها را درگیر می‌کند. در کودکان بزرگتر و بالغین درگیری خود را به صورت تعریق و داغ شدن چین‌ها و حفره‌های بدن نمایان می‌کند که سطوح فلکسور از قبیل آنته کوبیتال و پوپلتیه، فلکسور مچ دست‌ها و پاشنه است.(28) در بالغین درماتیت آتوپیک ممکن است تا دست‌ها، پلک فوقانی و نواحی آنوژنیتال گسترش یابد.(28)

درماتیت آلرژیک تماسی

یک شرح حال دقیق در بیماران فوق مهم است که یکی دیگر از علل شایع خارش می‌باشد. درماتیت آلرژیک تماسی ممکن است در اثر مواجهه با موادی از قبیل نیکل، لاتکس، Cosmeticها، روغن‌ها rhus (مثل سم Ivy) و داروهای موضعی از قبیل بنزوکائین (آمریکائین) و نئومایسین بوجود آید.(29)

جدول 2: دلایل تماسی منجر به خارش

درماتیت تماسی آلرژیک: Cosmeticها، رنگ موی سیاه لاتکس (دترجنت‌های رخت‌شویی- نرم‌کننده‌های لباس) نیکل روغن‌هایی که خاصیت کشانی بالا دارند رنگ‌هایی که در تتو به کار می‌روند (پارافنیلن ادیامین)، رنگ تتو(کادیوم زرد- سولفید جیوه (قرمز)- روغن Rhus – داروهای موضعی (بنزوکائین)(آلرکائین) نئومایسین

مواجهه با گرما کهیر کولینرژیک (در اثر حمام داغ، تب، ورزش) Miliaria rubra (آماس و سوزش غدد عرق)

تماس‌های شغلی فایبرگلاس گلیسریل مونوتیوگلیکولات (در محلول نگهدارنده موج) متیل متاکریلات (مثل plexiglas) دیکرومات پتاسیم ( در رنگ‌ها و پارچه‌ها) رزین یا اپوکسی رزین‌ها در چسب‌ها لاستیک

درمان‌های سیستمیک داروهای ضد قارچ: فلوکونازول (Diflucan)، ایتراکونازول (Sporanox)، کتوکونازول (Nizoral) آسپرین ویتامین‌های B شامل نیاسینامید داروهای هایپرسنسیویتی: rifampin یا Rifadin، وانکومایسین(وانکوسین) نیترات‌ها (نگهدارنده‌های غذایی) کوئینیدین نارکوتیک‌های اسپینال (خارش‌هایی که صورت، گردن، بالای قفسه سینه را درگیر می‌کند)

تماس با آب

خارش آبی (همراه با پلی‌سیتمی‌ورا، خارش 15 دقیقه بعد از تماس با آب) کهیر کولینرژیک (در پاسخ به آب گرم) پلی‌سیتمی‌ورا خارش شناگران (بیرون زدن دانه هفت روز بعد از شنا در آب شیرین)

شبیه Xerosis و درماتیت آتوپیک، درماتیت آلرژیک تماسی یک واکنش اگزماتوز است اما واکنش به نواحی مواجه شده با آلرژن محدود است. تشخیص درماتیت تماسی آلرژیک از درماتیت تماسی تحریکی ممکن است دشوار باشد که اغلب یک واکنش به استفاده مکرر از صابون یا حلال‌های کنسانتره است. به هر حال درماتیت آلرژیک تماسی تمایل به گسترش سریع داشته و ضایعات حاشیه مشخصی داشته که آنها را از درماتیت تحریکی تماسی افتراق می‌دهد.(30)

LICE یا SCABIES: خارش ممکن است شکایت اصلی بیماران فوق باشد،‌ برخلاف نقب‌هایی که پاتوگونومیک جرب بوده و در پرده‌های بین انگشتان، آگزیلا وژنیتالیا تشکیل می‌شود پاپولهای خارش‌دار قابل تشخیص، ممکن است تنها نشانه بیماری باشد.(31)

علل سیتسمیک خارش

خارش ممکن است تنها تظاهر پوستی در 50-10 درصد بالغین با بیماری زمینه‌ای سیستمیک باشد. (32) علل سیستمیک خارش ممکن است مخصوصا" در بیماران مسنی که خارش آنها پایدار و مقاوم به درمان باشد مورد توجه قرار گیرد.(29) خارش با انواع متعددی از بیماری‌های سیستمیک همراه است (جدول 3)

در بیش از 30 درصد از بیماران تشخیص هوچکین لنفوما با خارش شدید، مزمن وژنرالیزه مشخص می‌شود.(33)

خارش ممکن است یک تظاهر بیماران با T cell Lymphoma باشد(33). ^.

بیماران مبتلا به HIV اغلب خارش دارند که اغلب به علت شیوع همزمان مشکلات پوستی از قبیل Xerosis، درماتیت سبورئیک کاندیدیازیس، پسوریازیس، جرب یا فولیکولیت ائوزینوفیلیک است.(34)

اورمی باعث حملات شدید خارش به ویژه در تابستان می‌شود که در 25 درصد از بیماران با CRF و 86 درصد بیماران دیالیزی دیده می‌شود(35).

جدول3:
دلایل سیستمیک خارش
علت	تظاهرات
کلستازیس	خارش شدید (دست‌ها، صورت، محل‌های فشار که در شب‌ها بدتر می‌شود. هایپرپیگمنتاسیون واکنشی که در وسط پشت بدن پخش می‌شود (درماتیت شبیه بال پروانه)
CRF	حملات شدید خارش ژنرالیزه که در تابستان بدتر می‌شود.
ضایعات انگلی	به صورت موضعی روی بازوها و پاها
لنفوم هوچکین	خارش ژنرالیزه طول کشیده که اغلب تشخیصی است
HIV	یک نشانه شایع که اغلب از علل ثانویه منشأ می‌گیرد (اگزما، واکنش دارویی وزیکولیت ائوزینوفیلیک، شوره)
هایپرتیروئیدی	پوست داغ و مرطوب،‌ پره‌تپیال همراه با اونیکولیزیس، هایپرپیگمینات سیون،‌زرده زخم
فقر آهن	نشانه‌های مربوط به خارش، گلوسیت، شکاف گوشة لب
کارسینوئید بدخیم	فلاشینگ متناوب سر و گردن با اسهال شدید
مولتیپل میلوم	در بیماران مسن درد استخوان،‌ سردرد، کاشکسی، آنمی، نارسایی کلیه
نورودرماتیت یا خارش نوروتیک	برجستگی‌هایی با خارش که بیماران را از خواب بیدار می‌کند اسکالپ، گردن مچ دست، آرنج، قسمت خارجی پا،‌پاشنه و پرینه درگیر می‌شود.
عفونت‌های انگلی	اغلب بعد از برگشت از سفر یا مهاجرت
فیلاریازیس	پارازیت‌های گرمسیری مسؤول لنف ادم هستند.
شیستوزومیازیس	تماس با آب شیرین در آفریقا، نواحی مدیترانه‌ای یا جنوب آمریکا
اونکوسرسیاسیس	که با پشه سیاه در آفریقا و آمریکای لاتین منتقل می‌شود
تریشن	خوردن گوشت خوک پخته نشده، خرس، گراز وحشی یا گوش شیرماهی
عفونت پارو ویروس B19	در کودکان با، آرتریت در بعضی از بالغین
نوروپاتی محیطی	خارش براکیورادیال: درگیری خارج بازو در بیماران سفید پوستی که سابقه مسافرت به نواحی گرمسیری دارند.
هرپس زوستر:	خارش همراه درد که 2 روز قبل از راش ظاهر می‌شود.
Notalgia paresthetica	خارش در میانه پشت پا پچ‌های هایپرپیگمانته
پلی سیتمیا ورا	خارش همراه با سوزن سوزن شدن که ساعت‌ها بعد از حمام یا باران ایجاد می‌شود
اسکلرودرما:	ادم انتهایی، غیر گوده‌گذار و خارش فازادم با خارش قبل از فیبروز پوست اتفاق می‌افتد
کهیر	پاسخ به آلرژن سرد، داغ، ورزش، نور آفتاب یا فشار مستقیم
کاهش وزن در اختلالات خوردن	علائم به علاوة خارش، ریزش مو، موی ظریف در پشت و گونه‌ها تغییر رنگ زرد رنگ پتشی

همانند اورمی، کلستاز نیز مسئول خارش شدید است و اغلب منجر به خارش شبانه می‌شود که دست و پاها را درگیر می‌کند هایپرپیگمنتاسیون ممکن است در نواحی تحت خارش شدید ایجاد شود.

در بیماران با هایپرپیگمنتاسیون کلستازیس ممکن است در اثر مصرف داروهایی مثل ocp، اریترومایسین، آموکسی سیسیلین، کلاوونات پتاسیم (Augmentin) فنویتازین‌ها و استروئیدهای آنابولیک ایجاد شود.(35)

کلستازیس 5/0% از زنان حامله را درگیر می‌کند (مخصوصا" در 3 ماهة دوم) در مجموع خارش در حاملگی شایع است که در 14% از حامله‌ها اتفاق می‌افتد[جدول 4]

جدول4:
دلایل خارش در حاملگی
علت	تظاهرات
پاپولهای خارش‌دار کهیری و پلاک‌های حاملگی	خارش شدیدی که شکم را با انتشار به ساق، باسن، پستان و بازوها درگیر می‌کند
خارش حاملگی (که در نیمه دوم شایع است)	با درماتیت آتوپیک همراه است پاپولهای خراشیده وندولهایی در پشت شکم و بازو
تظاهرات هرپس یا تظاهرات پمفیگوئید(غیرشایع)	وزیکول وبولاهایی روی شکم و انتها در نیمه دوم حاملگی پاسخ به پردنیزوسون (40-20 میلی‌گرم در روز)
کلستازیس داخل کبدی حاملگی	خارش تنه و انتهاها بدون راش در انتهای حاملگی بدون زردن در نوع خفیف پاسخ به کلسیترامین (Questran) و ویتامین K1
فولیکولیت خارش‌دار که در حاملگی تشدید می‌شود	خارش تنه و انتهاها که در نیمه دوم حاملگی اتفاق می‌افتد احتمالا" یک نوع خارش متفاوت حاملگی است
سایر شرایط خارش‌دار که در حاملگی تشدید می‌شود	درماتیت آتوپیک یا درماتیت تماسی آلرژیک

ارزیابی خارش

شرح حال و معاینه فیزیکی کامل محور اصلی ارزیابی خارش هستند. اغلب شرایط همراه با خارش بر اساس وجود درماتیت همزمان قابل تشخیص است. فاکتورهای اطمینان ‌دهنده‌ای برای اگزوژن یا غیر سیستمیک بودن خارش شامل توزیع خارش یا راش یا یک شرح حال تماس اخیر با علل اگزوژن، شروع حاد در عرض چند روز خارش لوکالیزه، محدودیت خارش به پوست خارجی، وجود خارش در سایر اعضای خانواده یا شرح حال مسافرت اخیر یا تماس‌های شغلی هستند.(22)

توزیع خارش ممکن است لیست عمل بالقوه را به طور مشخص کاهش دهد یا برای شرایط خاصی پاتوگونومیک باشد، مثلا" جرب که با خارش فضای بین انگشتان همراه است.

معاینه پوستی دقیق مهم است به ویژه در افراد مسن. فقدان نشانه‌های پوستی در افراد بالغ مسن‌تر توجه ویژه به بیماری‌های زمینه‌ای را برمی‌انگیزاند. تراشیدن پوست جرب و درماتوفیت‌ها را مشخص می‌کند. بیوپسی پوستی در رد کردن تعداد زیادی از ضایعات پوستی مشکوک از قبیل ماستوسیتوزیس، مایکوزیس فونگوئیدوس یا بولوس پمفیگوئید مفید است.(22)

معاینه فیزیکی اغلب باید شامل لمس عقده‌های لنفی، کبد یا طحال باشد.

اگر خارش به 2 هفته درمان علامتی جواب ندهد یا اگر یک بیماری زمینه‌ای سیستمیک مورد شک باشد یک ارزیابی محدود آزمایشگاهی اندیکاسیون دارد.(22)

درمان خارش:

درمان غیراختصاصی

درمان غیراختصاصی به طور کلی در تسکین درماتیت آتوپیک و Xerosis مفید است اما اغلب ممکن است در تعداد زیادی از انواع خارش مؤثر باشد. (جدول 5)

.

لوبریکانت‌های پوستی باید به طور مکرر در طول روز و بلافاصله بعد از حمام استفاده شود. بیماران باید از حمام بیش از حد استفاده مکرر از صابون، محیط خشک، محرک‌های محیطی از قبیل لباسهای پشمی طبیعی یا مصنوعی‌، بیحس کنندة موضعی و گشاد‌کننده‌های عروقی(مثل کافئین، الکل، تماس با آب داغ) اجتناب کنند.(27) آنتی هیستامین ممکن است در درمان کهیر و سایر علل آلرژیک خارش مؤثر باشند.(36)

آنتی هیستامین ها

هیستامین، سروتونین و آلکالوئیدهای ارگوت

هیستامین و سروتونین (5-هیدوکسی تریپتامین) آمینهایی هستند که از لحاظ بیولوژک فعال بوده و در بسیاری از بافتها یافت می‌شوند. این مواد دارای آثار پیچیدة فیزیولوژیک از طریق زیر گروههای متعدد گیرنده‌ها می‌باشند و اغلب به صورت موضعی آزاد می‌شوند. هیستامین و سروتونین، پلی پپتیدهای آندوژن، پروستاگلاندین‌ها و لکوترین‌ها و سیتوکین‌ها را گاهی اوتاکئید یا هورمونهای موضعی می‌خوانند. اوتاکوئید در زبان یونانی به معنای خودشفابخش می‌باشد. (36)

آنتاگونیست‌های هیستامین

آثار هیستامین آزاد شده را می‌توان به چند طریق کاهش داد. آنتاگونیست‌های فیزیولوژیک، به خصوص اپی‌نفرین دارای اثراتی بر روی عضلات صاف هستند که با آثار هیستامین بر روی آنها مقابله می‌کنند، اما از طریق گیرنده‌های دیگری بجز گیرنده‌های هیستامینی اعمال می‌شوند. این مسئله از نظر بالینی حائز اهمیت است، زیرا در آنافیلاکسی سیستمیک و در سایر شرایطی که هیستامین و دیگر میانجی‌ها به مقدار زیاد آزاد می‌شوند، تزریق اپی نفرین می‌تواند بیمار را از مرگ نجات دهد.

مهارکننده‌های آزادسازی هیستامین، دگرانولاسیون ماست‌سلها را که از واکنش آنتی‌ژن و IgE ناشی می‌شود، کاهش می‌دهند. به نظر می‌رسد کرومولین و ندوکرومیل (Nedocromil) دارای چنین اثری باشند. از این داروها در درمان آسم استفاده می‌شود ولی مکانیسم مولکولی عمل آنها هنوز ناشناخته است. به نظر می رسد آگونیست های گیرنده‌های آدرنرژیک نیز توانایی کاهش آزادسازی هیستامین را داشته باشند. (36)

فارماکولوژی پایة آنتاگونیست‌های گیرندة H₁

ساختمان شیمیایی و فارماکوکینتیک

آنتاگونیست‌های H₁ را از قدیم به دو دسته داروهای نسل اول و داروهای نسل دوم تقسیم کرده‌اند. بیشتر داروهای نسل اول اثر خواب‌آور قوی دارند. داروهای این دسته همچنین گیرنده‌های دستگاه عصبی خودکار را بیشتر مسدود می‌کنند. این که داروهای نسل دوم خاصیت خواب‌آوری کمتری دارند، تاحدودی به خاطر این است که دسترسی‌شان به دستگاه عصبی مرکزی کمتر می‌باشد. تمام آنتاگونیست‌های H₁، آمین‌های پایداری هستند . این مواد به چندین گروه فرعی تقسیم می‌شوند

این داروها بعد از مصرف خوراکی به سرعت جذب می‌شوند؛ حداکثر غلظت خونی آنها در عرض 1 تا 2 ساعت ایجاد می‌شود؛ به‌طور گسترده‌ای در سراسر بدن توزیع می‌شوند. داروهای نسل اول وارد دستگاه عصبی مرکزی می‌شوند. بعضی از آنها به‌طور وسیعی متابولیزه می‌شوند و راه عمدة متابولیسم آنه دستگاه میکروزومی کبد می‌باشد. بسیاری از داروهای نسل دوم توسط سیستم CYP3A4 متابولیزه می‌شوند و به این ترتیب در معرض تداخل اثر با داروهای دیگری (مثل کتوکونازول) هستند که این زیرگروه از آنزیمهای P450 را مهار می‌کنند. اکثر آنها به دنبال یک بار مصرف، مدت اثری در حدود 6-4 ساعت دارند اما مکلیزین و بسیاری از داروهای نسل دوم اثر طولانی‌تری بین دوازده تا بیست و چهار ساعت دارند. داروهای جدیدتر حلالیت کمتری در چربی داشته و ورود آنها به دستگاه عصبی مرکزی غیرممکن یا دشوار است. متابولیتهای فعال هیدروکسی‌زین و ترفنادین و لوراتادین به صورت دارو در دسترس هستند (به ترتیب، ستیریزین و فکسوفنادین و دزلوراتادین).

-فارماکودینامیک

الف) مسدود کردن گیرنده‌های هیستامین

این داروها اثر هیستامین بر روی گیرنده‌های H₁‌را به‌طور رقابتی و برگشت‌پذیر مسدود می‌کنند. اثر آنها بر روی گیرنده‌های H₂ قابل صرف‌نظر کردن و بر روی گیرنده‌های H₃‌ناچیز می‌باشد. به عنوان مثال، انقباضات ناشی از هیستامین در عضلات صاف برونشها یا دستگاه گوارش را می‌توان با این داروها به‌طور کامل مسدود کرد اما تأثیری بر روی ترشح اسید معده و قلب نخواهند داشت.

ب) آثاری که ناشی از مسدود شدن گیرنده‌های هیستامین نمی‌باشند

آنتاگونیست‌های نسل اول، آثار زیادی دارند که نمی‌توان آنها را به مسدود شدن اثرات هیستامین مربوط دانست. تعداد زیادی از این آثار احتمالاً ناشی از تشابه ساختمان عمومی آنتاگونیست‌های H₁ با ساختمان داروهایی است که دارای اثراتی بر روی گیرنده‌های موسکارینی، آلفاآدرنرژیک، سروتونین و محل اثر بیحس کننده‌های موضعی می‌باشند. بعضی از اثرات دارای ارزش درمانی بوده و بعضی از آنها نیز نامطلوب می‌باشند.

عوارض سمی

طیف وسیع آثار نامطلوب آنتی‌هیستامین‌های قبلاً توضیح داده شده است. تعدادی از این آثار از جمله آثار خواب‌آور و ضدموسکارینی، به منظور مقاصد درمانی به خصوص در داروهای OTC به کار گرفته شده‌اند. با وجود این، وقتی این داروها به منظور مسدود کردن گیرنده‌های هیستامینی به کار می‌روند، دو اثر فوق شایعترین آثار نامطلوب آنها به شمار می‌روند.

به دنبال مصرف سیستمیک این داروها، آثار سمی که شیوع کمتری دارند عبارتند از: تحریک و تشنج در کودکان، افت فشار وضعیتی و پاسخهای آلرژیک. حساسیت دارویی، به خصوص به دنبال مصرف ترکیبات موضعی این داروها نسبتاً شایع می‌باشد. آثار ناشی از مصرف بیش از حد آتروپین می‌باشد و به همان روش نیز درمان می‌شوند. مصرف بیش از حد آستمیزول ممکن است موجب آریتمی‌های قلبی ‌شود و امروزه در آمریکا در دسترس نمی‌باشد؛ در اثر تداخل دارویی مهارکننده‌های آنزیمی نیز ممکن است همین عارضه اتفاق افتد.

تداخل‌های دارویی

در بیمارانی که ترفنادین یا آستمیزول را همراه با کتوکونازول، ایتراکونازول یا آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی مثل اریترومایسین مصرف کرده‌اند، مسمومیتهای قلبی قابل توجهی از جمله آرتیمی‌های بطنی بالقوه کشنده اتفاق افتاده اند. این آنتی‌بیوتیکها متابولیسم بسیاری از داروها را به وسیلة‌ CYP3A4 مهار می‌کنند و موجب افزایش چشمگیر غلظت خونی آنتی‌هیستامین‌ها می‌شوند. مکانیسم این اثر سمی، انسداد کانالهای پتاسیمی در قلب است که مسؤول رپلاریزاسیون پتانسیل عمل می‌باشند (کانالهای -). حاصل آن طویل شدن پتانسیل عمل است که در صورت تشدید به آریتمی منجر ‌می‌گردد. با تشخیص این مشکلات، ترفنادین و آستمیزول از بازار دارویی آمریکا جمع‌آوری شدند. هرچند هنوز این داروها در دسترس قرار دارند، مصرف آنها در بیمارانی که از کتوکونازول، ایتراکونازول یا ماکرولیدها استفاده می‌کنند و در افرادی که مبتلا به بیماریهای کبدی هستند، ممنوع می‌باشد. آب گریپ‌فروت نیز CYP3A4 را مهار می‌کند و نشان داده‌اند که سطح خونی ترفنادین را به میزان قابل توجهی افزایش می‌دهد.

در مورد آنتاگونیست‌هایی از که اثر خواب‌آور واضحی دارند اضافه کردن داروهای دیگری که باعث تضعیف دستگاه عصبی مرکزی می‌شوند، آثار اضافی ایجاد می‌کند و لذا مصرف آنها در زمان رانندگی یا کار کردن با ماشین‌آلات ممنوع است. همین طور، اثرات تضعیف سیستم اتونوم، موجب تقویت آثار داروهای موسکارینی و مسدد آلفا ‌می‌گردد.

درمان علل سیستمیک

درمان خارش باید بر اساس علت زمینه‌ای باشد در افراد با خارش که علت زمینه‌ای دارند(مثل هایپرتیروئیدیسم، فقر آهن،هوچکین، HIV) خارش بتدریج با بهبود شرایط اولیه کاهش می‌یابد. اگر چه بحث در مورد درمان خارج از حوصله این مقاله است درمان مرحله‌ای مخصوص برای اورمی و خارش کلستاتیک و سایر شرایط همراه خارش در جدول 6 آمده است:

درمان غیراختصاصی خارش	درمان اختصاصی خارش
استفاده از سوبریکانهای پوستی به طور دلخواه، پترولاتوم یا سوبریکانت در موقع خواب، لوسیون‌های فاقد الکل هایپو آلرژیک در حلول روز کاهش دفعات استحمام و محدود کردن حمام به تماس کوتاه با آب ولرم، نوازش مختصر پوست خشک و استفاده از سوبریکانتهای پوستی بلافاصله استفاده از صابون ملایم، بدون بو و هایپوآلرژن 3-2 بار در هفته. استفاده محدود از صابون در زیر بغل و ران (به جز پاها، بازوها و تنه)	کلستازیس: کلسیترامین (Questran) و 6-4 خوراکی 30 دقیقه قبل از غذا اورسودیول اسید (Actigall) 15-13 میلی‌گرم به اضای هر کیلوگرم روزانه به صورت خوراکی
	(Zofran) ondansetron 8-4 میلی‌گرم وریدی سپس 4 میلی‌گرم خوراکی هر 8 ساعت
انتخاب لباسهایی که پوست را تحریک نمی‌کنند(ترجیحا") از 2 لایه کتان یا نایلون به صورت متخلخل بافته شده پرهیز از لباسهایی که از پشم، کتان نازک بافته شده یا مواد عایق حرارت (پارچه‌های صناعی)	آنتاگونیست‌های دسپتوراپیات مثل (Revex) Nalmefen 20 میلی‌گرم خوراکی هر 12 ساعت (Rifadin)Rifampin 300 میلی‌گرم خوراکی 2 بار در روز
	Bile duct stenting برای کلستاز خارج کبدی
موقع شستن ظروف یا استحمام اضافه کردن روغن حمام (Alpha Keri) به سیکل آبکشی	درمان با نور روشن Bright light therapy
پرهیز از استفاده از وازودیلاتورها مثل قهوه، الکل، آب داغ، ادویه
پرهیز از مصرف داروهای محرک موضعی از قبیل کورتیکواستروئیدها برای دوره‌های طولانی (خطر آتروفی پوستی) و بیحس‌کننده‌های موضعی و آنتی‌هیستامین‌ها ممکن است پوست خارجی را حساس کرده و خطر درماتیت تماسی را افزایش دهد.	خارش نوروتیک: (orap) pimozide به صورت خوراکی برای ضایعات پوستی
جلوگیری از عوارض خاراندن با کوتاه و تمیز نگاه‌داشتن ناخنها و با مالیدن کف دست‌ها بر روی پوست در صورتی که خارش غیرقابل اجتناب باشد	بهار کننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین مثل فلووکسامین (luvox)، فلوکسین (prozac) پاروکستین(paxil)
درمان‌ها: عوامل ضد خارش استاندارد: منتور وکامفورد مثل محلول Sarna حمام با oatmeal (آرد جو) مثل Aveeno Pramoxine مثل Parmagel	نوتالژیا پارستتیکا کرم کپسایسین 025/0% (zostrix) برای مناطق سوکالیزه 4-6 بار روزانه برای چند هفته
محلول کالامین (caladryle): مورد استفاده در ضایعات مترشحه به صورت انحصاری) کرم (Zonalon) 5% Doxepin عوامل ضد خارش موضعی برای خارش مکرر و مزمن (مثل درماتیت آتوپیک شدید) محلول Burrow’s (پوشش مرطوب) unna’sboot ، امولسیون تار	پلی سیتمی‌ورا: آسپرین mg500 خوراکی هر 8 ساعت تا 24 ساعت پاروکستین (paxil) 20-10 میلی‌گرم خوراکی روزانه اینترفرون آلفا 35-3 میلیون واحد در هفته
	اپیوئید نخاعی منجر به خارش
عوامل ضد خارش سیستمیک: مورد استفاده در بیماری آلرژیک و کهیری. (Sinequan)doxepin 25-10 میلی‌گرم در موقع خواب. هیدروکسی‌زین (Atarax) 100-25 میلی‌گرم در موقع خواب آنتی هیستامین‌های غیر سداتیو مثل (Allegra) fexofenadine	Ondansetron: 8 میلی‌گرم وریدی همراه با opioid (Nubain) Nalbuphine 5 میلی‌گرم وریدی همراه با opioid
	اورمی: Ultraviolet B phototherapy 2بار در هفته تا یکماه شارکول فعال 6 گرم خوراکی روزانه
	کرم کایسایسین 025/0% برای نواحی لوکالیزه 4-6 بار روزانه برای چند هفته اونادترون و ناتروکسان (Trexan) در درمان خارش ناشی از اورمی مؤثر نیستند

عوارض خارش: زمانی که خارش با خاراندن شدید همراه باشد تشدید می‌شوند.

لیکن سیمپلکس کرونیکوس ضخامت لوکالیزه پوستی است که اغلب در پشت گردن، انتهاها، اسکروتوم، vulva، آنوس و باتوک‌ها ظاهر می‌شود در prurigo nodularls یک واریانت لیکن سیمپلکس کرونیکوس ندولهای 20-10 میلی‌متر در تمام نواحی گسترش می‌یابد که براحتی در معرض خاراندن هستند از قبیل پشت بازوها و پاها.(31)

در prurigo nodularis به راحتی با کرم حاوی کپسایسین 025/0% (zoltrix) درمان می‌شود که بصورت موضعی 6-4 بار در روز برای 8-2 هفته استفاده می‌شود.

زرد زخم ممکن است نتیجه سوپر اینفکشن excoriationها که در بیماران با درماتیت آتوپیک اتفاق می‌افتد ایجاد شود.

بیخوابی مربوطه که در افراد پیر شایع است با خارش تشدید می‌شود فقدان خواب به طور مشخص کیفیت زندگی را متأثر می‌کند نیز افزایش خطر تصادفات و جراحات که به بدتر شدن شرایط بیانجامد.

از آنجا که ضایعات خارش دار اغلب مقاوم به درمان بوده و خشکی پوست و خارش های مداوم زخم های موضعی را نیز ایجاد می‌کند در این حالت مصرف کورتیکواستروئید ها و بیحس کننده های موضعی با پایه چرب نه تنها کمکی به درمان نمی‌کند بلکه ممکن است عوارض پوستی را به همراه داشته باشد و ضایعات را بدتر کند.

مروری برمتون

آقای habif درکتاب clinical Dermatology درسال 1997 ترکیب موضعی unna`s boot که شامل زینک اکسید ، کالامین ، گلیسیرین و ژلاتین می‌باشد (10) احتمالاً‌ بتواند در درمان خارش ، خشکی پوست و بهبود زخم های ایجاد شده در اثر خارش مؤثر باشد و بتواند جایگزین مناسبی برای کورتیکواستروئیدهای موضعی باشد . امروزه گزارشاتی در خصوص اثرات ضد خارش این دارو و بخصوص اثرات مفید این دارو در بهبود زخم ها (و13و14و15و12)و بخصوص زخم های فشاری وجود دارد که در اثر بهبود وضعیت میکروسیرکولاسیون پوستی و زیر پوستی آن می‌باشد (16,17) . از طرفی این ترکیب بدلیل داشتن گلیسیرین و ژلاتین می تواند اثرات مفیدی در خصوص برطرف کردن خشکی ناحیه خارش دار داشته باشند.

خارش بعنوان یک عارضه مزمن ناشی از اثر سولفورموستارد بر پوست بدن، معضل عمده ای در بسیاری از جانبازان شیمیایی محسوب می شود. تاکنون درمانهای علامتی مختلفی از جمله آنتی هیستامینها، بیحس کننده های موضعی و کورتیکواستروئیدها برای کنترل این ضایعه استفاده شده اند که هر کدام بنا به دلایلی، محدودیت مصرف گسترده و طولانی مدت دارند. امروزه از ترکیبات مختلف کالامین و زینک اکساید مانند Unna`s Boot بعنوان یک ترکیب موثر و کم عارضه برای التیام خارش استفاده می شود که ما در این مطالعه این محصول را با کورتیکواستروئید مقایسه کردیم

درمان علل سیستمیکتداخل‌های داروییساختمان شیمیایی و فارماکوکینتیک